www.citofarma.ru

информационный портал о фармации и медицине

Приказы по аптеке Cписок бесполезных лекарств Льготные лекарства Фармагедон Доказательная медицина
База Документов Бесполезные лекарства Лекарства и беременность Продвижение лекарств Это интересно
ГосРеестр лекарств Опасные лекарства! Лекарства детям до 3 лет Не лечим а Калечим! Не могу молчать
Цены на лекарства Фальшивые лекарства Стоп Коррупция Побочное действие! Ответы на вопросы
Статьи по фармации Забракованные лекарства ТВ передачи о лекарствах Долой мед безграмотность Осторожно - Бады !
Главная | Регистрация | Вход | Приветствую Вас Гость | RSS
» Форма входа

» Меню сайта

» Категории раздела
Работникам аптек [50]
Повышение квалификации [2]
Неэффективные лекарства [46]
Гомеопатия - лженаука [8]
Доказательная медицина [16]
Лекарства и беременность [16]
Фальшивые лекарства [19]
Изъятие лекарств [5]
Льготные лекарства [17]
Побочное действие лекарств [5]
Программа Юнико [1]
Лечение заболеваний [11]
Советы доктора [12]
Видео по медицине [11]
Бады наступают [15]
Лечим? Калечим! [9]
Стоп наркотикам [4]
СТОП Коррупция [25]
Книги по медицине [3]
Не могу молчать [39]
Письма Минздрава [6]
Опасные лекарства! [14]
Фармагедон [6]
Фарм рынок России [10]
Это интересно [60]
Медицинский юмор [6]
ТВ передачи о лекарствах [12]

» Кто на сайте?

» Опрос
Каков по вашему процент ненужных лекарств?
Всего ответов: 334

» Объявление!
На этот сайт каждый пользователь может добавить свою статью или новость. Главное требование - она должна быть по теме Медицина и Фармация и она должна ОБЯЗАТЕЛЬНО быть оригинальной, а не скопированной! Так же любой из вас в нашем чате может задать свой вопрос фармацевтам.


» Добавьте новость
Вы можете добавлять свои материалы на сайтах:
  • Россия в новостях
  • Продажи в России
  • Новости шоу бизнеса
  • Добавить статью
  • Русский портал
  • Интернет реклама
  • Максимум новостей
  • Статьи добавить
  • Добавить новости
  • Добавить статьи
  • Доски объявлений

  • » Статистика

    Онлайн всего: 3
    Гостей: 3
    Пользователей: 0

    » Поиск

    Главная » 2015 » Февраль » 3 » Что такое FDA? Food and Drug Administration
    11:36
    Что такое FDA? Food and Drug Administration

     

    Что такое FDA? Food and Drug Administration

    Список лекарств на сайте FDA

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов. Управление занимается контролем качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов, косметических средств, табачных изделий и некоторых других категорий товаров, а также осуществляет контроль за соблюдением законодательства и стандартов в этой области. Управление было создано в 1906 году в соответствии с Законом о продуктах питания и лекарствах, вначале называлось Bureau of Chemistry. Под настоящим названием работает с 1931 года.

    Во всем мире широко используются следующие категории риска применения лекарств при беременности, разработанные Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами FDA (Food and Drug Administration):

    A — лекарства, которые были приняты большим количеством беременных и женщинами детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод;

    В — лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. При этом в исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты повреждений плода или такие результаты получены, но доказанной связи полученных результатов с применением препарата не выявлено;

    С — лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызывать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорожденных, обусловленное фармакологическими свойствами, но не вызывающее развития врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились;

    D — лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата;

    X — лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Не следует применять во время беременности.

    В большом количестве исследований показано, что скорость переноса через плаценту зависит главным образом от концентрации неионизированной формы того или иного лекарственного препарата при данных значениях рН крови, от жирорастворимости и размера молекул. Жирорастворимость является важным фактором в определении особенностей переноса веществ через плаценту. Жирорастворимые вещества с легкостью диффундируют через плаценту в кровь плода. Вещества с меньшей молекулярной массой диффундируют через плаценту быстрее, чем с большей. Большинство лекарственных препаратов имеют молекулярную массу в диапазоне от 250 до 500 и проникают через плаценту довольно легко. Вещества с молекулярной массой, превышающей 700–1000, такие как полипептиды и белки, проникают через мембрану плаценты медленнее. В дополнение к этому изменения в величине материнского или плодного кровотока могут заметно влиять на перенос лекарственных препаратов через плаценту.

    Некоторые вещества переносятся через плаценту только после того, как они метаболизируются в плаценте, превратившись в транспортабельные вещества. Метаболизм в плаценте включает в себя 4 основных класса превращений: окисление, восстановление, конъюгацию и гидролиз. Поэтому плацента может служить для плода конечной биохимической защитой от угрожающих инородных органических соединений, прежде чем они попадут в ткани плода. Иными словами, плацента содержит большое количество активных ферментных систем, участвующих в биосинтезе и деградации химических веществ и лекарственных препаратов. Основы переноса веществ через плаценту такие же, как и при переносе веществ через стенки капилляров и мембраны в других органах.

    Особое значение имеет влияние лекарственных веществ на ЦНС плода. У плода наблюдается высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера вследствие его неполного развития. В силу этого концентрация лекарственного препарата в ликворе может достигать при беременности таких же значений, как и в крови матери. Кроме того, препарат может проникать в головной мозг плода и через сосудистую оболочку глаз, что повышает концентрацию лекарства в головном мозге и создает реальную угрозу его повреждения.

    Эмбриотоксические эффекты препаратов тем более выражены, чем меньше срок внутриутробного развития плода и чем больше фармакологическая активность и дозы препарата. Введение лекарственных препаратов требует предельного внимания и осторожности, особенно в первые недели беременности и в перинатальном периоде; при этом желательно оценить соотношение между риском осложнений и положительным действием препарата. Провести грань между фармакодинамическим действием и токсическим эффектом препарата зачастую невозможно.

    Во время фетального периода необходимо различать два вида воздействий:

    1) непосредственные воздействия и побочные эффекты, оказывающие влияние на организм плода;

    2) косвенные воздействия на плод главным образом посредством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии.

    Действие препарата на плод связано с функциональной зрелостью органа-мишени последнего. Чем больше срок жизни у плода, тем больше реакции, вызываемые лекарственным препаратами, соответствуют таковым у взрослых.

    Фармакокинетика лекарственных препаратов может претерпевать при беременности определенные изменения. Так, абсорбция лекарственных веществ, принимаемых перорально, может замедляться вследствие понижения перистальтики желудка и уменьшения объема желудочной секреции, необходимой для растворения таблеток. Задержка в высвобождении препарата из лекарственной формы будет влиять на его характеристики действия. Чем меньше скорость всасывания препарата, тем ниже будет значение пиковой концентрации, а следовательно, и выраженность эффекта. Большинство лекарств всасывается из кишечника. Замедление моторики желудка вызывает снижение поступления их в тонкий кишечник и также будет снижать их эффективность.

    Величина задержки опорожнения желудка непостоянна и во многом зависит от того, поступил лекарственный препарат с твердой пищей или с жидкостью, а также от температуры пищи. Абсорбция лекарств после подкожного введения может снижаться из-за увеличения при беременности жировой прослойки (в среднем на 3–4 кг). После ректального введения всасывание препаратов также может нарушаться, поскольку механическое давление матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует полноценному оттоку крови из прямой кишки, а следовательно, и поступлению лекарств в организм. Абсорбция веществ из дыхательных путей при беременности может возрастать, так как дыхательный объем увеличивается и более крупные частицы аэрозоля достигают альвеол. Одновременно возрастает и газообмен вследствие увеличения кровотока в легочных сосудах.

    Лекарственный препарат, попавший в систему кровообращения, может связываться с белками плазмы и форменными элементами крови. Свободная, не связанная с белками фракция распределяется между тканями и клетками, а также межклеточной жидкостью. Наблюдается постоянная миграция ее в жировую ткань до тех пор, пока не установится состояние равновесия свободной фракции лекарства во всех пространствах, в которые оно мигрирует. Следует заметить, что на распределение препарата в организме оказывают влияние многочисленные факторы, среди которых — изменения гемодинамики, объем циркулирующей крови, количество жировой ткани в организме, белковый состав крови. Гемодинамические изменения обусловлены приростом при беременности объема плазмы (на 30–40 %), объема внеклеточной жидкости (на 5–8 л) и повышением числа эритроцитов (на 18–20 %).

    За счет повышения объемных показателей увеличивается приток крови к матке, почкам и легким. Любое значительное увеличение объема распределения лекарственного препарата в организме матери будет приводить к уменьшению его концентрации в плазме крови матери. Увеличение количества жира в организме во время беременности (в среднем на 3–4 кг) имеет значение для жирорастворимых препаратов, которые накапливаются в этой ткани. Это накопление в жирах временное и чаще всего имеет клиническое значение после введения первой дозы лекарства. При повторном, а тем более многократном введении концентрация препарата в крови может увеличиваться, поскольку наблюдается высвобождение его запаса, ранее накопленного в жирах.

    Скорость и степень метаболизма лекарственных препаратов зависят от нескольких факторов — притока крови к печени, активности участвующих в процессе метаболизации ферментных систем и температуры тела. Во время беременности приток крови к печени практически не меняется, в то время как ферментные системы несколько угнетены. Любое изменение метаболизма лекарства в организме матери во время беременности может иметь серьезные последствия для состояния развивающегося эмбриона или плода. Биологически активные вещества, присутствующие в организме, такие как стероидные гормоны, могут изменять активность ферментов, метаболизирующих лекарства. Доля прогестерона, преобразующегося в прегнандиол, составляет 10–15 %, однако во время беременности количество прогестерона повышается в 10 раз, соответственно возрастает и содержание прегнандиола. Высокими уровнями прогестерона и его метаболитов можно объяснить сравнительно низкие степени метаболизма препаратов в середине беременности. Напротив, повышение уровня кортизола на поздних стадиях беременности, особенно при токсикозе, может приводить к активации системы микросомального окисления в печени и повышению разрушения лекарств. Таким образом, метаболизм лекарственных препаратов в организме беременной женщины претерпевает непрерывные изменения.

    В зависимости от стадии беременности и от гормонального баланса возможно повышение или понижение скорости метаболизма лекарств. В любом случае, если беременность протекает нормально, печень и другие метаболизирующие ткани осуществляют процесс детоксикации в полном объеме и даже могут компенсировать небольшую передозировку лекарств.

    Несколько иначе обстоит дело с метаболизацией препаратов в тканях плода. Известно, что ферментные системы у него не вполне развиты. Отсюда следует вывод о недостаточном либо неполном разрушении лекарств в организме плода. Особенно это очевидно, когда речь идет о ранних стадиях эмбриогенеза [8].

    До недавнего времени считалось, что плод защищен от гидрофильных лекарственных субстанций фетоплацентарным барьером. В настоящее время доказано, что гидрофильные соединения могут проникать через плаценту и что через некоторое время устанавливается динамическое равновесие концентраций препарата в крови матери и в плодном окружении. Выяснилось также, что в плаценте сконцентрировано довольно большое количество ферментов, которые способны деактивировать общие анестетики и наркотические анальгетики (ксенобиотики). В результате последние могут метаболизироваться в промежуточные продукты, обладающие специфическими свойствами — токсичностью, повреждающим воздействием на зародыш. Еще большую опасность представляет то обстоятельство, что в результате метаболизации в плаценте появляются более гидрофильные вещества, чем первоначальный продукт. Они-то и могут нести в себе потенциальную угрозу безопасности плода, поскольку обратно в материнский организм они проникают плохо (лучше обратно из тканей плода проникают жирорастворимые соединения) и кумулируют в тканях плода.

    Несмотря на знание того, что процессы метаболизации проходят в тканях плода и плаценте, до настоящего времени мало конкретных сведений о том, насколько они могут повлиять на выбор лекарств, их дозировку и путь введения. Тем не менее клиницисты могут столкнуться с тем, что известное как безопасное в отношении воздействия на плод лекарство окажется фетотоксичным именно вследствие образования повреждающих его метаболитов. При этом могут индуцироваться процессы тератогенеза, трансплацентарного канцерогенеза, а также увеличивается риск выкидыша или мертворождения. Хотя эффективность метаболизма и механизмов экскреции у плода возрастает по мере развития беременности, они составляют ничтожную долю аналогичных функций матери, поэтому опасность потенциального повреждения плода сохраняется в течение всего периода беременности. Эти повреждения возникают в зависимости от специфической чувствительности клеток плода в период его роста, сродства данного лекарственного препарата к тем или иным органам и тканям плода [16].

    Выведение препаратов из организма происходит главным образом через почки, функция которых значительно меняется при беременности: ток плазмы через них увеличивается почти на 100 %, а скорость клубочковой фильтрации возрастает на 70 %. Поэтому в случае применения лекарства, полностью выводящегося из организма через почки, время полуэлиминации препарата снижается. р Н мочи имеет тенденцию к увеличению свыше 7,0. В этих условиях изменяется и степень ионизации лекарственных веществ, и степень их реабсорбции в канальцах. Указанные изменения могут приводить к изменению содержания активного фармакологического вещества или его метаболита в организме матери, что может повлечь за собой тератогенный эффект.

    Термин «тератогенез» буквально означает «производство уродов». В настоящее время смысл этого термина расширен и включает в себя понятие о развитии не только органических, но и функциональных аномалий у новорожденного. К развитию врожденных аномалий могут приводить генетические нарушения, аномалии матки, инфекции, особенно вирусные, травмы плода, дефицит гормонов или витаминов (особенно фолиевой кислоты), физические факторы, а также курение, употребление алкоголя и наркотиков и прием некоторых лекарств во время беременности. Быстрорастущие органы плода весьма уязвимы для токсических воздействий из-за множественного деления клеток. Ткани растут быстрее всего во время образования органов, когда повреждающее действие лекарств или вирусов может заключаться в разрушении клеточных сочленений, деформации клеток и прекращении их нормального роста. Лекарственные препараты способны вызывать задержку общего или психического развития, которая может проявляться на протяжении всего периода детства. После окончания периода эмбриогенеза возникновения пороков развития можно больше не опасаться.

    Если препарат оказывает токсическое действие на ранней стадии развития эмбриона, то его последствия будут наиболее грозными для будущего ребенка. Не исключено, что лекарство, являясь вредным для ребенка, абсолютно безопасно для матери. Ранее считалось, что плод по крайней мере в течение 3 недель беременности относительно нечувствителен к эмбриотоксическим влияниям. Но позже в клиническую практику были внедрены лекарственные препараты, которые обладают наиболее выраженным тератогенным эффектом именно в этот период, — дактиномицин, циклофосфамид, эстрогены. Поэтому в настоящее время в жизни эмбриона выделяют следующие критические периоды, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию лекарств:

    1) с момента зачатия до 11 дней после него, когда под воздействием неблагоприятных факторов, в том числе лекарств, зародыш либо погибает, либо остается жизнеспособным. Подобный феномен обусловлен тем, что на данном этапе способные к регенерации полипотентные клетки зародыша еще не дифференцированы;

    2) с 11-го дня до 3-й недели, когда у плода начинается органогенез. Тип порока зависит от срока гестации. После окончания формирования какого-либо органа или системы нарушений в их развитии не отмечается. Так, формирование пороков развития нервной трубки (например, микроцефалия или анэнцефалия) под влиянием тератогенов происходит до 22–28-го дня после оплодотворения (до момента закрытия нервной трубки);

    3) между 4-й и 9-й неделями, когда сохраняется опасность задержки роста плода, но тератогенное действие уже практически не проявляется;

    4) плодный период: с 9-й недели до рождения ребенка. В этот период роста структурные дефекты, как правило, не возникают, однако возможны нарушение постнатальных функций и различные поведенческие аномалии.

    Сразу после рождения на печень новорожденного ложится очень большая нагрузка, поскольку он лишается детоксицирующего действия плаценты, а собственные ферментативные возможности печени еще весьма ограничены.

    Так, очень важная система конъюгации лекарств с глюкуроновой кислотой начинает функционировать только через 50 дней от момента рождения [13, 16]. Следовательно, те препараты, которые были введены матери непосредственно во время родов, могут оказывать действие на ребенка еще достаточно долго. Например, время полуэлиминации теофиллина из организма взрослого составляет 6–8 ч, в то время как у ребенка 1-го месяца жизни он может увеличиваться в 2,5–3 раза, что обусловлено незрелостью ферментирующих систем печени младенца.

    Поскольку данных о клинической фармакологии во время беременности недостаточно, в этот период жизни женщины желательно избегать назначения лекарств, если только не имеется абсолютных показаний к их применению. В случае если женщина детородного возраста должна получать лекарственную терапию, необходимо тщательно рассмотреть возможность предупреждения беременности, в том числе и медикаментозного.

    Рациональное и эффективное применение лекарственных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

    1) необходимо использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма;

    2) при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, необходимо повременить с применением лекарств до 5-го месяца беременности;

    3) в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

    Если лечение заболевания матери представляет определенный риск для плода, то врач, прежде чем начать терапию, должен разъяснить пациентке все положительные и отрицательные стороны такого лечения. После этого пациентка должна принять активное участие в решении вопроса о медикаментозной терапии. Исключение должны составить те случаи, когда больная находится в бессознательном состоянии или требуется принятие оперативных мер для спасения ее жизни или здоровья. Во всех остальных случаях имеет смысл заручиться информированным согласием больной на проводимое лечение. Дело здесь не в снятии ответственности с врача, а в том, что, приняв осознанное решение, больная будет более тщательно соблюдать врачебные рекомендации, контролировать свое самочувствие, двигательную активность плода, что в совокупности должно повысить качество проводимого медикаментозного лечения и минимизировать риск побочного действия лекарства как на мать, так и на плод. Правильным будет подход к каждой пациентке детородного возраста как к потенциальной беременной; в этом случае назначение лекарственных препаратов будет более продуманным и риск повреждения плода будет сведен к минимуму. Тогда можно быть уверенным, что пациентки получат разумный совет воспользоваться противозачаточными средствами во время проводимого им курса лечения, связанного с риском для плода, что, например, женщинам с пороками сердца будут имплантированы биологические протезы клапанов, а не пластиковые, и поэтому они не будут нуждаться в массированном назначении антикоагулянтов, и т.д.

    С практической точки зрения лекарственные вещества важно разделять на:

    1) основные тератогены;

    2) вещества с определенной тератогенной опасностью;

    3) вещества, которые подозреваются в наличии у них тератогенных свойств.

    Основные тератогены можно определить как вещества, про которые точно известно, что они обладают тератогенными свойствами. К ним относятся актиномицин, алкилирующие вещества, антиметаболиты, радиоактивные диагностические вещества, тетрациклин, талидомид и др. Антиметаболиты при назначении беременным в первом триместре вызывают развитие выкидыша приблизительно в 80 % случаев и появление аномалий у выживших плодов. По всей видимости, аномалии развиваются вследствие возникающего дефицита фолиевой кислоты. Не существует реальной возможности защиты плода путем введения дополнительного количества фолиевой кислоты, прогноз для плода в случае применения антиметаболитов плохой. К счастью, беременность у женщин, получающих цитотоксическую терапию, является редкостью. Тем не менее при проведении подобного рода лечения необходимо тщательное предохранение от беременности. В случае наступления беременности больную необходимо проинформировать об опасности ее сохранения и настоятельно рекомендовать прервать ее течение.

    Тератогенный эффект бывает очень трудно предугадать, поскольку лекарства могут обладать так называемой видовой специфичностью (действовать по-разному у животных различных видов и у человека). Наиболее яркий пример — талидомид, совершенно безвредный для экспериментальных животных-грызунов, но приведший 35 лет назад к тяжелейшей трагедии — рождению детей с недоразвитием конечностей.

    Не существует сколько-нибудь разумных оснований при наступившей беременности для применения радиоактивных химических веществ, например, 131I или 99тТс-пертехната. Радиоактивный йод накапливается в щитовидной железе и может вызывать зоб и кретинизм у новорожденного. Оценка функции щитовидной железы в этих условиях должна вестись с привлечением других методов диагностики (определение уровня тиреоидных гормонов в крови).

    Не следует применять во время беременности тетрациклины. Нет таких инфекционных заболеваний, которые нельзя было бы лечить антибиотиками других классов. Тетрациклины оказывают исключительно неблагоприятное действие на костный мозг плода, печень матери, повышают число врожденных аномалий. Они проникают через плаценту, накапливаются в костях плода, нарушают их минерализацию, а также снижают прочность зубов, изменяют их цвет (желтое прокрашивание), увеличивают частоту кариеса, в том числе внутриутробного. Первый случай токсического действия тетрациклинов на печень матери описан в 1963 г. Это очень редкий, но практически всегда фатальный побочный эффект как для матери, так и для плода. Отмечено, что предварительное, до беременности, назначение тетрациклинов может приводить к накоплению их в костях, а потом, при беременности, препараты высвобождаются и могут оказывать гепатотоксическое действие.

    Вещества с определенной тератогенной опасностью могут по строгим показаниям применяться в период беременности. Врач должен соотнести риск развития аномалий плода и потенциальную пользу, которую могут принести препараты матери. Так, например, антибиотики-аминогликозиды, особенно первого поколения, должны разумно дозироваться, так как при достижении чрезмерно высоких концентраций в крови матери резко повышается вероятность развития ототоксического действия на плод. Противоэпилептические препараты (дифенилгидантоин и родственные ему средства) могут нарушать всасывание и метаболизм фолиевой кислоты, что резко повышает вероятность развития врожденных аномалий. Эстрогены могут вызывать аденоз влагалища или развитие аденокарциномы у детей женского пола в подростковом возрасте.

    Количество веществ, которые подозреваются в наличии у них тератогенных свойств, необоснованно велико. Для практического врача назначение лекарства беременной женщине может перерасти в целую проблему, если он будет ориентироваться на единичные, порой не вполне обоснованные сообщения о наличии у какого-либо препарата тератогенных свойств. С другой стороны, разумнее будет ориентироваться на то лекарство, которое ни разу не подпадало под подозрение в тератогенности.

    Автор: Е.А.Ушакова
    Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, научно-аналитический отдел Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств, Москва

    Источник



    Если данная стьтья вам понравилась, Вы можете поделится ссылкой с друзьями


    Рекомендуем Вам схожие по теме материалы

    Вы можете оставить свой комментарий используя соц сеть Facebook
    Категория: Лекарства и беременность | Просмотров: 936 | | Теги: доказательная, безопасность, fda, БЕРЕМЕННОСТЬ, тератогенность | Рейтинг: 0.0/0
    Всего комментариев: 0
    Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
    [ Регистрация | Вход ]
    » Поиск по сайту

    » Запись к врачам
    Запись на прием к врачу
  • поликлиники Москвы
  • Московской области
  • Видео Инструкция

    » Мы вконтакте

    » Это интересно

    » Вопрос провизору

    » Друзья сайта
    Наши друзья
  • сделать презентацию
  • Гиды в Париже
  • русские экскурсии в Париже
  • список лекарств
  • новинки рингтоны

  • » Календарь
    «  Февраль 2015  »
    ПнВтСрЧтПтСбВс
          1
    2345678
    9101112131415
    16171819202122
    232425262728

    » Архив записей


    Copyright Использование материалов сайта разрешается только с активной ссылкой на сайт citofarma.ru © 2017
    Реклама